Zespół Retta

Zespół Retta – zaburzenie neurorozwojowe o podłożu genetycznym.

autor: Dorota Kosno

STRESZCZENIE:

Zespół Retta jest poważnym, 4 – fazowym schorzeniem neurorozwojowym o podłożu genetycznym, które wynika z uszkodzenia funkcji genu MECP2 położonego na chromosomie żeńskim X. Dotyka prawie wyłącznie dziewczynki, które rodzą się zdrowe lecz po 12 – 18 miesiącach pozornie prawidłowego rozwoju psychoruchowego następuje regres – utrata celowego posługiwania się rękoma zastąpiona stereotypowymi ruchami, utrata mowy i często umiejętności chodzenia, pojawiają się zaburzenia oddychania i snu a także wycofanie z kontaktów społecznych. Odkąd w 1999 roku ustalono genetyczną przyczynę  zespołu Retta, odkryto i scharakteryzowano ponad 200 różnych mutacji genu MECP2.

ABSTRACT:

Rett Syndrome is a severe, 4 – phase neurodevelopmental disorder caused by abnormal functioning od the MECP2 gene. MECP2 is localized on female chromosome X and thus it affects girls almost exclusively; after 12  – 18 months of what appears to be normal development, a supposedly healthy girl starts to regress. Purposeful hand use is replaced by stereotypic movement, and loss of speech and motor skills is observed. Since 1999, when genetic cause was identified, more than 200 different MECP2 mutations have been characterized.

Opowieść o zespole Retta (RTT) zaczyna się na początku lat 60-tych XX wieku. Wtedy to dwóch naukowców, niezależnie od siebie i w zupełnie innych częściach Europy, zwróciło uwagę na charakterystyczne objawy, powtarzające się u niektórych dziewcząt w różnym wieku.

Odrobina historii i kilka najważniejszych, przełomowych momentów

W poczekalni swojego gabinetu austriacki naukowiec z Wiednia, dr Andreas Rett jako pierwszy zauważył i wyróżnił specyficzne symptomy u kilkunastu dziewcząt i kobiet, a jego największe zainteresowanie wzbudziły przede wszystkim charakterystyczne ruchy dłoni pacjentek, które później stały się niejako ich „wizytówką”. W 1965 roku swoje spostrzeżenia zebrał  i opisał, jednak niemieckojęzyczna publikacja nie wzbudziła większego zainteresowania w świecie nauki. W tym samym czasie w Szwecji, dr Bengt Hagberg również zauważył pojawiające się u niektórych dziewcząt podobieństwa, ale panowie nie mieli ze sobą kontaktu i nie wiedzieli, że zajmują się  tym samym zagadnieniem jednocześnie.
8 kwietnia 1983 roku w Austrii, w Wiedniu, dr Andreas Rett zorganizował  pierwsze sympozjum, w którym uczestniczyła nieliczna grupka zainteresowanych z Europy i Japonii. Przedstawił opisy przypadków dziewcząt i kobiet w różnym wieku, u których występowały charakterystyczne symptomy a podobieństwa między nimi były oczywiste. Zespół tych cech nazwano jego nazwiskiem a w dalszej części sympozjum ustalono pierwsze kryteria diagnostyczne, które później opublikowano.

Również w 1983 roku, dr Hagberg we współpracy z Jean Aicardi z Francji i Karin Dias oraz Ovidio Ramos z Portugalii opisali w periodyku „Annals of Neurology” 35 przypadków dziewcząt z zespołem Retta. Była to pierwsza anglojęzyczna publikacja o tym zespole. Do początków 1984 roku ukazały się tylko dwa artykuły na temat zespołu Retta w języku angielskim. W tym własnie roku w Stanach Zjednoczonych powstało międzynarodowe stowarzyszenie rodzin dzieci z RTT – International Rett Syndrome Association (obecnie International Rett Syndrome Foundation – IRSF) a pierwsza konferencja w Ameryce Północnej na temat zespołu Retta odbyła się w Baltimore w 1985 roku i była to konferencja z udziałem rodziców i naukowców. W 1997 roku rodzice w Polsce podjęli decyzję o utworzeniu stowarzyszenia pod nazwą Ogólnopolskie Stowarzyszenie Pomocy Osobom z Zespołem Retta (OSPOzZR), w którym do dziś zarejestrowało się około 200 rodzin dziewczynek z RTT.

Od lat 80-tych, w Stanach Zjednoczonych powstało kilka centrów zespołu Retta a wśród nich dwa największe – Baylor College of Medicine w Huston oraz na Uniwersytecie Alabamy w Birmingham, w których poznano setki przypadków dziewcząt z RTT.

W 1999 roku, po długich poszukiwaniach genu odpowiadającego za zespół  Retta, pracująca w laboratorium badawczym Hudy Zoghbi w Baylor College of Medicine, Ruthie Amir zidentyfikowała mutację na genie MECP2 w wielu próbkach dziewcząt cierpiących na RTT. Ogłoszono, że przyczyną zespołu Retta jest uszkodzenie genu zlokalizowanego na chromosomie żeńskim X i we współpracy z zespołem dr Uta Francke – HHMI Investigator w Stanford University School of Medicine opublikowano wyniki odkrycia w październikowym numerze czasopisma naukowego Nature Genetics. Od tej pory możliwe stało się diagnozowanie za pomocą badań molekularnych, które uznaje się jednak jedynie za wspomagające diagnozę kliniczną – nadrzędną i ważniejszą  dla oceny zespołu Retta oraz dalszego prowadzenia i monitorowania funkcjonowania dziecka.
„Gen, którego uszkodzenie czyli mutacja prowadzi do zespołu Retta nazywa się MECP2 (gen kodujący białko METHYL – CpG – BINDING PROTEIN 2) i jest położony na chromosomie X przy końcu jego długiego ramienia. (…) Jak wiemy, każdy człowiek ma 46 chromosomów w każdej komórce organizmu poza komórkami linii płciowej. Są to struktury zawierające różne białka, a przede wszystkim kwas DNA, naszą odziedziczoną po rodzicach, pełną  instrukcję o budowie i funkcji naszego organizmu podczas rozwoju od poczęcia do zgonu. (…) Chłopców wyróżnia posiadanie małego chromosomu Y odziedziczonego po ojcu, z którym parę tworzy pojedynczy, duży matczyny chromosom X. Dziewczynki mają dwa chromosomy X ojcowski i matczyny, i jeden z nich ulega stale inaktywacji, czyli nie będzie odczytywany podczas transkrypcji, co oznacza, że geny położone na inaktywowanym chromosomie nie będą ulegać ekspresji. Gen MECP2 również podlega temu mechanizmowi. Należy dodać, że w poszczególnych komórkach organizmu nieczynny jest raz chromosom pochodzenia matczynego, innym razem pochodzenia ojcowskiego, tworząc swoistą mozaikę komórek. Pozwala to wyjaśnić, że chłopcy z uszkodzonym genem MECP2 posiadając tylko jeden chromosom X umierają, a dziewczynki dzięki zmiennej mozaikowatej aktywności obydwu chromosomów X mogą przeżyć”. W każdej komórce naszego ciała jest ten sam zapis genetyczny. W trakcie rozwoju organizmu poszczególne odcinki tego zapisu, czyli odcinki DNA – geny, są uaktywniane przez odpowiednie białka, a inne – za pomocą innych białek uciszane, czyli inaktywowane. W filmie dokumentalnym o zespole Retta – „Silent Angels”, wyprodukowanym przez Discovery Health Chanel, odkrywcy mutacji genu MECP2 określają  go mianem genu – dyrygenta, od którego zależy sprawne i harmonijne działanie całej „orkiestry” – organizmu. Kiedy następuje błąd w sztuce dyrygenta  – w całej orkiestrze następuje chaos. Mutacja genu MECP2 wywołuje taki właśnie chaos w organizmie. Odkrycie genu MECP2 było wydarzeniem przełomowym, nie mniej jego udział w rozwoju choroby pozostawał nadal mało zrozumiały. Konsekwencją tego odkrycia są więc dalsze badania, które mogą doprowadzić  do stworzenia terapii pomocnej dziewczętom z RTT, a w szczególności  – czego najbardziej oczekują rodzice – terapii genowej.
Aby móc prowadzić swobodne badania, naukowcy postanowili spróbować opracować  zwierzęcy model zespołu Retta. Udało się wyhodować szczep myszy z mutacją  w genie MECP2. Myszy te prezentują wierne objawy schorzenia, włącznie z nietypowymi ruchami kończyn przednich, bardzo podobnymi do tych u dziewcząt z RTT. W lutym 2007 roku RSRF (Rett Syndrome Research Foundation) ogłosiło przełomowe wyniki badań – odwracalność objawów zespołu Retta w mysim modelu genetycznym. Naukowcy prowadzili badania w celu ustalenia, czy można pozbawić myszy ekspresji genu MECP2, czy inaczej mówiąc –  zablokować ten gen, następnie poczekać na pojawienie się skutków czyli objawów RTT, i powtórnie uaktywnić gen. Wyniki były zaskakujące i niespodziewane  – u myszy, które były już bardzo chore i miały w perspektywie zaledwie kilka dni życia, po aktywacji genu zaobserwowano zanikanie objawów RTT i zwierzęta te w ciągu 4 tygodni dochodziły do zdrowia. Adrian Bird z Uniwersytetu w Edynburgu ustalił, że podanie białka MECP2 myszom ze zmutowanym genem, w ciągu czterech tygodni wyeliminowało drgania ciała, znormalizowało ich oddech, przywróciło mobilność i chód. Naukowcy nie mieli wielkiej nadziei podając chorym myszom białka MECP2. Nie sądzili,  że możliwe jest odwrócenie zmian w uszkodzonym mózgu, jednak wyniki badań są jednoznaczne – uszkodzenia nie są nieodwracalne. Pomyślne przywrócenie normalnego funkcjonowania u myszy daje podstawy by przypuszczać, że dalsze badania nad rozwojem terapii uszkodzonego białka MECP2 umożliwią  w przyszłości odwrócenie uszkodzeń układu nerwowego także i u dzieci i dorosłych z zespołem Retta.

Kliniczny obraz zespołu Retta

Zespół Retta jest poważnym 4 – fazowym schorzeniem neurorozwojowym o podłożu genetycznym, które dotyka głównie dziewczynki. Przez wiele lat zajmowano się głównie obrazem klinicznym zespołu Retta, ponieważ nie znano przyczyny jego powstawania. Z biegiem czasu oczywistym stało się,  że obraz ten zmieniał się wraz z wiekiem pacjentek, dlatego w 1986 roku dr Hagberg i Witt-Engerstrom zaproponowali przyjęcie czterech faz zespołu Retta, które obejmowały pewne okresy czasu życia dziewcząt i charakteryzujące je zmiany i objawy: Faza I – obejmująca okres od 6 do 18 miesięcy; Faza II – od roku do 3, 4 lat; Faza III – regresu – od wieku przedszkolnego; Faza IV – po regresie, trwająca wiele lat, aż do dorosłości. W 2001 roku fazy te zostały zmodyfikowane przez dr Kerr i Witt-Engerstrom i przedstawione jako okresy preregresji, regresji i postregresji. Jednak podział na cztery okresy jest częściej spotykany w literaturze i bardziej popularny wśród zajmujących się RTT naukowców.

Faza I – wczesnego rozwoju, wiek: 6-18 miesięcy.

W pierwszych miesiącach życia dziecka rodzicom, w szczególności tym, którzy nie mają starszego potomstwa i nie mogą dokonać porównań, trudno jest jasno określić czy rozwój dziecka przebiega prawidłowo. Wielu z nich określa je jako bardzo spokojne, niepłaczliwe, pogodne i przesypiające większość dnia, tzw. „złote dzieci”. Niektórzy mają niejasne wrażenie,  że coś jest nie tak jak być powinno, lecz nie potrafią sprecyzować swoich obaw. Czasem obserwowana jest mała mobilność, wykonywanie nadmiernej ilości repetytywnych ruchów kończyn i tułowia czy słaba reakcja na okazje do zabawy. Należy więc przyjąć, że okres pierwszych kilku miesięcy życia dziecka z RTT nie jest do końca prawidłowy. Nieprawidłowości te, zwykle przeoczane podczas rutynowych badań kontrolnych, manifestują się na długo przed rozpoczęciem fazy regresu, w sferze ruchów celowych i dowolnych. W tym okresie (6 -18 miesięcy) często obserwuje się spowolnienie przyrostu obwodu główki, hipotonię mięśni (choć nie zawsze), mniejszy kontakt wzrokowy i zmniejszenie zainteresowania zabawkami.

Faza II – szybkiego regresu, wiek: od roku do 3, 4 lat

Okres regresu przypada na wiek późnego niemowlęctwa i wczesnego dzieciństwa, a czas rozpoczęcia jest cechą indywidualną. Jak wynika z relacji rodzin należących do Ogólnopolskiego Stowarzyszenia Pomocy Osobom z Zespołem Retta, niektóre dziewczynki rozpoczynają tę fazę w drugim półroczu życia, inne dużo później – nawet w wieku 4 lat i często ów początek ma związek z trudnymi przeżyciami takimi jak śmierć kogoś bliskiego czy traumatyczne przeżycia na szpitalnym oddziale. Regres może trwać tygodnie lub miesiące, może mieć charakter nagły, powolny lub etapowy. Dziewczynki nagle zaczynają tracić nabyte już umiejętności  – celowego posługiwania się rękoma, zdolności mówienia, niektóre z tych, które nauczyły się chodzić przestają to robić. Pojawiają się stereotypowe ruchy rąk – klaskanie, wykręcanie, mycie, wkładanie do buzi i inne, utrzymujące się podczas całodziennej aktywności dziecka. Pojawiają się  również zaburzenia oddychania – hyperwentylacja, bezdech, połykanie powietrza oraz zgrzytanie zębami, które ustępują dopiero w czasie snu. Obserwowane są też zaburzenia snu i częste nocne napady nieuzasadnionego  śmiechu lub płaczu, które nie sposób utulić. Pogarszają się kontakty społeczne i występuje nadpobudliwość, irytacja, zachowania autystyczne i zaburzona reakcja na ból. Dużym problemem stają się zaparcia. Często też w tym okresie występują pierwsze napady drgawkowe, które mogą, lecz nie muszą być objawem epilepsji. Jednak zapis EEG staje się w większości przypadków nieprawidłowy, bez względu na to, czy wystąpiły napady czy nie. Jest to charakterystyczny obraz dla zespołu Retta lecz nie jest dla niego diagnostyczny – nieprawidłowy zapis EEG nie musi oznaczać  występowania epilepsji. U 7% dziewcząt epilepsja nie występuje nigdy. Istotne jest unikanie niepotrzebnego leczenia farmakologicznego „obrazów EEG” bez klinicznych napadów. W ciągu kilku tygodni lub miesięcy oczywiste staje się opóźnienie rozwoju motorycznego. W badaniach Nomury i Segawy ze 130 przypadków osób z RTT 42% wykazywało opóźnienie w nabyciu umiejętności siadania, raczkowania – 63,6% (28 z 44, które nauczyły się raczkować;  71 nigdy się nie nauczyło) i chodzenia – 83,3% (55 z 66, które nauczyły się chodzić). Rozwija się hipertonia mięśniowa. Autorzy zwracają też  uwagę na to, że w niemowlęctwie dziewczynki z RTT zwykle śpią długo w ciągu dnia i mają zaburzony rytm sen – czuwanie.

Faza III – pseudostacjonarna, wiek: przedszkolny i szkolny

Po zakończeniu okresu regresu stan dziecka zaczyna się stabilizować.  Ustępują cechy autystyczne i napady płaczu a dziecko jakby na powrót otwiera się na otoczenie. Polepszają się kontakty społeczne i emocjonalne, widoczna staje się głęboka potrzeba poznawania świata. Wyraźne są jednak problemy ruchowe, apraksja i ataksja, wzrost napięcia mięśniowego, drżenie mięśniowe, wstrząsy całego ciała. Pojawia się skolioza, w niektórych przypadkach postępująca i wymagająca interwencji ortopedycznej włącznie z chirurgiczną stabilizacją kręgosłupa. Oprócz skoliozy u dużej liczby dziewcząt z RTT mogą wystąpić deformacje stóp i kostek. Często występuje również epilepsja. Ewidentne wydaje się nieprawidłowe funkcjonowanie autonomicznych funkcji organizmu, włącznie z zaburzonym oddychaniem, jednakże ogólny stan organizmu stabilizuje się. Okres ten może trwać  latami, do 15 – 25 roku życia.

Faza IV – stabilizacji, wiek: 15 – ?

W większości przypadków kiedy osoba z RTT osiągnie wiek dorosłości, jej stan stabilizuje się. Okres ten charakteryzuje duże obniżenie sprawności ruchowej i większość z dziewcząt, które zachowały do tego okresu umiejętność  chodzenia, traci ją. Ma to związek z pogłębieniem się skoliozy, narastaniem spastyczności i dystonią. Mogą natomiast ustąpić lub znacznie zmniejszyć  swe nasilenie stereotypie rąk. Następuje też poprawa kontaktu wzrokowego i emocjonalnego. Rozwój płciowy przebiega prawidłowo. Bardzo często następuje zmniejszenie się napadów padaczkowych, zarówno w swej częstotliwości jak i natężeniu.

Obecnie uważa się, że klasyczna forma RTT występuje z częstością 1:10 000 – 1:20 000 i występuje na całej kuli ziemskiej. RTT jest najczęściej schorzeniem występującym sporadycznie i prawdopodobieństwo jego powtórzenia w rodzinie wyznacza częstość tego schorzenia w danej populacji. Ogólnie przyjęta wartość ryzyka genetycznego w przypadku form sporadycznych wynosi ok. 1%. Występowanie sporadyczne oznacza,  że w jednej rodzinie schorzenie pojawia się tylko raz, czyli powstaje spontanicznie, pojawiając się w momencie poczęcia dziecka lub na wczesnych etapach rozwoju płodu. Zespół Retta dziedziczy się w sposób dominujący sprzężony z płcią. Rodzinne przypadki są bardzo rzadkie i szacuje się,  że reprezentują poniżej 0,5% wszystkich przypadków na świecie.

Wiadomo już, że mutacja genu odpowiedzialnego za aktywowanie i inaktywowanie odpowiednich genów w odpowiednim czasie – momentach ważnych dla rozwoju dziecka, zaburza ten rozwój. Wiadomo też, że dziewczęta z RTT prezentują  podobne, charakterystyczne objawy, które zwróciły uwagę specjalistów. Jednak dziewczynki z zespołem Retta różnią się od siebie – zarówno obrazem klinicznym jak i genetycznym.

Od momentu wykrycia przyczyny zaburzenia do chwili obecnej odkryto i opisano ponad 200 różnych mutacji genu MECP2, co stwierdzili Miltenberger  – Miltenyi i Laccone na podstawie opracowanego przeglądu piśmiennictwa. Polegają one na różnych błędach w zapisie nukleotydów składających się  na aminokwasy, lub na ich utracie, nadmiarze lub przestawieniu. Istotne jest również położenie mutacji w regionach kodujących genu, który składa się z czterech eksonów. U 20 – 30% dziewczynek o typowym fenotypie RTT nie można wykryć mutacji w obrębie genu MECP2 dostępnymi technikami badań, co nie wyklucza obecności tego zaburzenia. Genetycy podkreślają,  że zarówno klasyczne jak i nietypowe formy zespołu Retta są głównie rozpoznaniem klinicznym, albowiem weryfikacji podlega jedynie 80% form klasycznych i 50% form niepełnych (nietypowych). Przyczyną wyniku negatywnego mogą być też mutacje innych genów, np. współpracujących z białkiem MECP2 lub genów, które mają podobne działanie. Takim genem, leżącym również  na chromosomie X, jest gen o nazwie CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5), który może być przyczyną atypowej formy zespołu Retta, zwanym wczesnym wariantem z padaczką wczesnodziecięcą. Osoby z tą formą RTT uzyskały najczęściej negatywny wynik badania w kierunku mutacji MECP2, ale też  nie każda z osób z mutacją w genie CDKL5 prezentuje kliniczny obraz atypowego zespołu Retta.

Obecnie, oprócz klasycznej postaci zespołu Retta, wyróżnia się wariant z wczesnym początkiem RTT – opóźnienie rozwoju zostaje zauważone wkrótce po urodzeniu, z towarzyszącymi ciężkimi napadami padaczkowymi i hipotonią  mięśniową; wariant z opóźnionym początkiem – mniej nasilona faza regresu, nieprawidłowości w rozwoju pojawiają się około 18 miesiąca życia a w niektórych przypadkach w wieku 10 lat lub nawet później; wariant z zachowaną  mową – z łagodniejszym przebiegiem schorzenia oraz wariant męski – może występować u chłopców z zespołem Klinefeltera (47,XXY) lub mozaiką somatyczną  komórek prawidłowych i zawierających mutację.

Pierwszym opisanym przypadkiem chłopca z zespołem Retta był członek rodziny Woodcock, w której zaobserwowano rodzinną formę RTT. Dzięki niemu de facto odkryto przyczynę zespołu Retta a tę fascynującą historię  opowiada film „Silent Angels”. Miał on ciężkie objawy neurologiczne okresu noworodkowego oraz zaburzenia oddechowe i żył 17 miesięcy. Początkowo przypuszczano, że chłopcy dotknięci chorobą umierają zwykle w czasie  życia płodowego lub wkrótce po urodzeniu, z powodu ciężkiej encefalopatii wrodzonej. Uważano, że przeżycie chłopców jest możliwe jedynie wtedy, gdy posiadają kariotyp 47XXY, lub mozaikę somatyczną komórek prawidłowych i zawierających mutację. Wbrew wcześniejszym przypuszczeniom w ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień wskazujących, że mutacja genu MECP2 nie musi być letalna dla chłopców nawet z prawidłowym kariotypem i bez mozaiki somatycznej. O ile u dziewczynek zdecydowana większość to mutacje de novo, to u chłopców mamy do czynienia głównie z rodzinnym ich występowaniem.

Mimo tak szerokiej już wiedzy na temat podłoża genetycznego RTT oraz ogromnej bazy danych na temat różnorodności mutacji i ich częstego powtarzania, dużą trudność sprawia porównywanie obrazu klinicznego dziewcząt z tą  samą mutacją. Nie wiadomo bowiem jaki procent chromosomów z nieprawidłowym genem jest aktywnych w poszczególnych komórkach tych dziewcząt. Trzeba również wziąć pod uwagę fakt, że na indywidualny rozwój dziecka mają  wpływ nie tylko czynniki genetyczne, ale też środowiskowe. Australijscy naukowcy z Telethon Institute for Child Health Research w Perth w zachodniej Australii, działając pod skrzydłami ARSS (Australian Rett Syndrome Study), stworzyli projekt o nazwie InterRett, ufundowany przez IRSF, który ma na celu stworzenie międzynarodowej bazy danych klinicznych i genetycznych cech zespołu Retta. Za pośrednictwem badań ankietowych, które są dostępne na stronie internetowej, rodzice, opiekunowie, specjaliści opiekujący się osobą z zespołem Retta z całego świata dostarczają danych i informacji, które są systematycznie analizowane przez prowadzących program, publikowane i wykorzystywane do wielu innych badań nad RTT.

Należy pamiętać, że Zespół Retta stanowi diagnozę kliniczną i nie jest równoznaczny z mutacjami MECP2. Może występować bez mutacji MECP2, może z nimi współwystępować oraz mutacjom MECP2 może nie towarzyszyć zespół  Retta. Przez lata badań i nabywania nowych doświadczeń, pierwsze, opublikowane w 1984 roku kryteria diagnostyczne zwane Wiedeńskimi, były wielokrotnie modyfikowane aż do obecnej postaci, odrębnej dla klasycznej i nietypowej formy RTT oraz podzielonej na kryteria podstawowe, uzupełniające i wykluczające.

Kryteria podstawowe:
1. pozornie normalny rozwój prenatalny i okołoporodowy
2. rozwój psychomotoryczny w zasadzie normalny przez pierwsze sześć  miesięcy życia lub opóźniony od urodzenia
3. normalny obwód głowy przy urodzeniu
4. zwolnienie tempa przyrostu obwodu głowy po urodzeniu u większości dzieci
5. utrata uprzednio nabytych umiejętności celowego posługiwania się  rękami pomiędzy 6 a 30 miesiącem życia
6. stereotypowe ruchy rąk, np. wykręcanie, ściskanie, klaskanie, stukanie opuszkami, automatyzmy związane z wkładaniem rąk do ust oraz myciem, zacieraniem rąk
7. ujawniająca się utrata zainteresowania otoczeniem, zaburzenie komunikacji, zapominanie wyuczonych słów oraz upośledzenie zdolności poznawczych
8. zaburzenia (dyspraksja) lub niemożność poruszania się

Kryteria pomocnicze:
1. zaburzenia oddychania w czasie czuwania (hiperwentylacja, zatrzymanie oddechu, gwałtowne wydmuchiwanie powietrza lub wypluwanie śliny, połykanie powietrza)
2. bruksizm (zgrzytanie zębami)
3. zaburzony rytm snu od wczesnego dzieciństwa
4. nieprawidłowe napięcie mięśniowe z sukcesywnym zanikaniem i dystonią  mięśni
5. obwodowe zaburzenia naczyniowo-ruchowe
6. skoliza/kifoza pogłębiająca się w ciągu dzieciństwa
7. opóźnienie wzrostu hipotroficzne małe i zimne stopy; małe, szczupłe dłonie

Kryteria wykluczające:
1. powiększenie narządów wewnętrznych lub inne cechy choroby spichrzeniowej
2. zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, zanik nerwu wzrokowego lub zaćma
3. uszkodzenie mózgu okołoporodowe lub poporodowe
4. występowanie rozpoznawalnej choroby metabolicznej lub innej postępującej choroby neurologicznej
5. nabyte schorzenie neurologiczne na skutek poważnych infekcji lub urazów głowy

Podstawowe kryteria dla atypowej formy RTT (konieczne spełnienie trzech):
1. brak lub upośledzenie umiejętności posługiwania się rękami
2. ograniczenie lub brak gaworzenia
3. monotonne stereotypowe ruchy rąk
4. osłabienie lub utrata zdolności komunikacji
5. spadek tempa przyrostu obwodu głowy od pierwszych lat życia
6. obraz chorobowy RS: faza regresji, po której następuje poprawa interakcji społecznych z jednoczesnym, powolnym regresem neuromotorycznym

Jedenaście kryteriów pomocniczych (konieczne spełnienie pięciu):
1. zaburzenia oddychania
2. wzdęcia/połykanie powietrza
3. zgrzytanie zębami o nieprzyjemnym chropowatym dźwięku
4. nieprawidłowości w poruszaniu się
5. skolioza/kifoza
6. zanik mięśni kończyn dolnych
7. zimne, sinawe stopy, zwykle słabo rozwinięte
8. zaburzenia snu, krzyki nocne
9. ataki śmiechu/krzyku
10. osłabiona reakcja na ból
11. intensywny kontakt wzrokowy/wskazywanie oczami

Z powyższej charakterystyki zespołu Retta wynikają  takie jego cechy jak zatrzymanie rozwoju psychoruchowego, regres nabytych umiejętności, utrata celowego używania rąk i pojawienie się w zamian stereotypii, zaburzenia oddychania, epilepsja czy skolioza – to najbardziej charakterystyczne i łatwe do zaobserwowania objawy RTT. Należy jednak wspomnieć też o kłopotach z żuciem i połykaniem, refluksie żołądkowo  – jelitowym, zaparciach, osteoporozie lub osteopenii, możliwości zaburzeń  pracy serca (wydłużone Q-T), okresach nadmiernego pobudzenia, zaburzeniach snu i zimnych stopach i dłoniach.

W diagnostyce zespół Retta najczęściej mylony jest w pierwszym roku  życia z mózgowym porażeniem dziecięcym. W późniejszym okresie, kiedy w fazie regresu pojawiają się zaburzenia kontaktów społecznych – z autyzmem. Tymczasem po zakończeniu regresu zachowania ze spectrum autyzmu w większości ustępują lub nabierają zupełnie innego charakteru. Nawet jeśli występują  okresy lub momenty izolacji, różnią się one rodzajem kontaktu ze światem zewnętrznym. W odróżnieniu od autystów, wybór dzieci z RTT nie jest wyborem między przedmiotami a ludźmi, ale między pełną „obecnością”  i pełną „nieobecnością”. Kiedy są nieobecne, są zwrócone do wewnątrz siebie i zupełnie nie interesują się ani przedmiotami ani ludźmi. Kiedy jednak są obecne – są otwarte i zainteresowane tak samo obiektami jak i osobami, a nawet niemal zawsze preferują kontakt z ludźmi. Odwrotnie niż dzieci z autyzmem – nie „odwracają się” od kontaktu z człowiekiem używając do tego celu przedmiotów. Mają też dobry kontakt wzrokowy, a wielu rodziców mówi o głębokim, przeszywającym na wskroś spojrzeniu.

Więcej informacji o Zespole Retta znajdziecie Państwo pod adresem http://www.rettsyndrome.pl/